HEPATITA - C

g.)Manifestari extrahepatice ale infectiei cronice cu virusul hepatitei C

Vezi subiectul anterior Vezi subiectul urmator In jos

g.)Manifestari extrahepatice ale infectiei cronice cu virusul hepatitei C

Mesaj  Hepatita C forum la data de Sam Sept 12, 2009 9:29 am

Caracteristicile infectiei cronice cu VHC:
- Cronicizarea este frecventa
- Evolutia bolii cronice este lenta
- Titrul aminotransferazelor este oscilant, fiind adeseori normal
- Manifestarile extrahepatice apar cu o frecventa remarcabila
- Manifestarile extrahepatice pot fi:
- A. serologice
- B. sistemice
A. MANIFESTARILE SEROLOGICE ALE INFECTIEI CRONICE CU VHC
Manifestarile serologice sunt reprezentate de aparitia unor autoanticorpi, care adeseori sunt lipsiti de un tablou clinic corespunzator. Astfel, incidenta autoanticorpilor este de trei ori mai mare decat prezenta unor manifestari clinice corespunzatoare si de aceea acest fenomen trebuie discutat in mod distinct.
Autoanticorpii pot fi impartiti in doua grupe:
1. autoanticorpi care se pot asocia cu patologia autoimuna hepatica:
- anti-LKM1, anti-GOR, anti-citosol (LC1), anticorpi caracteristici pentru hepatita autoimuna de tip II;
- antinucleari, antimuschi neted, pANCA, anticorpi caracteristici pentru hepatita autoimuna de tip I.
Dintre acestia, cel mai frecvent intalniti sunt anticorpii anti-LKM1. Anticorpii anti- LKM1 au constituit un model de manifestare extrahepatica serologica de tip autoimun a infectiei cu VHC. Ei sunt anticorpi fara specificitate pentru ficat, epitopul lor fiind prezent si in microzomii din nefron. In ficat, epitopul il reprezinta o monooxigenaza din citocromul P450 - CYP450 2D6, prezenta la 90% din populatie si implicata in mod fiziologic in metabolizarea unor medicamente (antidepresive, antiaritmice, betablocante). Aceasta monooxigenaza are unele asemanari structurale cu proteinele nucleocapsidei VHC. Anti-LKM1 prezenti la bolnavii cu hepatita cronica cu VHC se caracterizeaza prin faptul ca antigenul corespunzator este de marime variabila (59 kDa, 79 kDa) si are o structura incerta, spre deosebire de anti-LKM1 din hepatita autoimuna de tip II, care au o reactivitate specifica si limitata, antigenul avand marimea de 50 kDa, iar epitopul specific continand intre 8-33 aminoacizi (secventele 254-271) din structura antigenului respectiv. El este asemanator cu epitopul proteinei IE-175 a virusului herpetic HSV1. Diferentierea celor doua tipuri de anticorpi LKM1 este posibila, dar nu reprezinta un test de rutina. Pacientii cu hepatita cronica C si anti-LKM1 prezenti au adeseori antecedente personale sau familiale de boli autoimune.
In prezenta autoanticorpilor care se asociaza de obicei cu HAI, stabilirea diagnosticului corect trebuie sa se faca stiut fiind ca in cazul existentei concomitente a semnelor de infectie cu VHC, demonstrata prin determinarea ARN-VHC, ne putem afla in doua situatii clinice distincte:
a. hepatita cronica cu VHC - forma secundar autoimuna(1) sau
b. hepatita cronica cu VHC si HAI concomitenta (sindrom overlap).
Diferentierea este imperios necesara pentru instituirea unei terapii corecte. Nu exista un consens privitor la numarul de autoanticorpi din aceasta categorie, care trebuie cautati la bolnavii cu infectie cronica cu VHC, dar ar fi de dorit ca la pacientii cu antecedente sugestive de patologie autoimuna sa se determine cel putin anticorpii anti-LKM1, antimuschi neted si antinucleari. In prezenta lor, la toate cazurile la care se face terapie antivirala, bolnavul va fi strict monitorizat din punctul de vedere al exacerbarii componentei autoimune.
2. autoanticorpi care se pot asocia cu patologie sistemica:
- crioglobuline (incidenta 40-90%);
- factor reumatoid (70%);
- anticardiolipinici;
- antitiroidieni;
- antitrombocitari;
- anti-antigen nuclear de proliferare celulara (anti-PCNA);
- anti-CD69.
Anti-PCNA este un autoanticorp asociat cu lupusul eritematos sistemic. PCNA este o proteina auxiliara a ADN polimerazei d, fiind indispensabila pentru proliferarea celulara. Producerea acestor anticorpi poate fi intalnita atat in infectia cronica cu VHB, cat si cu VHC, fara ca bolnavii sa aiba manifestari clinice de boala lupica. Ea este atribuita unei proliferari celulare anormale in cursul infectiei cronice cu aceste virusuri hepatice si este un alt exemplu al modului in care virusurile hepatice se pot asocia cu manifestari autoimune serologice.
Anticorpii anti-CD69 au fost observati la pacienti cu hepatita cronica cu VHC in proportie de 38,7%, prezenta lor fiind asociata cu un raspuns mai slab la terapia cu interferon alfa(2).
Dintre toti acesti autoanticorpi, cel mai frecvent intalniti sunt crioglobulinele si factorul reumatoid, de aceea ei ar trebui cautati in toate cazurile de infectie cronica cu VHC, indiferent de lipsa unor manifestari clinice sugestive. De asemenea, inaintea instituirii terapiei cu interferon este indicata identificarea prezentei anticorpilor antitiroidieni, aspect asupra caruia voi reveni ulterior. Ceilalti autoanticorpi vor fi determinati numai in prezenta unei manifestari asociate caracteristice - de exemplu, anticorpi antitrombocitari in prezenta trombocitopeniei.
De remarcat ca anticorpii anticardiolipinici, desi se asociaza destul de frecvent cu infectia cronica cu VHC, nu se insotesc de regula de un tablou clinic care sa permita afirmarea diagnosticului de sindrom antifosfolipidic. Anticorpii antifosfolipidici pot aparea in asociere cu diferite infectii virale (citomegal, adenovirus) sau microbiene (tuberculoza, lepra, sifilis etc.). Asocierea lor cu VHC variaza intre 13% si 42%(56), dar incidenta sindromului antifosfolipidic este mult mai redusa, fapt ce pledeaza pentru caracterul nepatogen al acestor anticorpi. In acest context, ei au fost considerati ca un fenomen coincidental(3, 4).
Autoanticorpii ce ar trebui determinati in infectia cronica cu VHC la toti pacientii:
Crioglobuline
Factor reumatoid
Anti-LKM1, anti-nucleari,
anti-muschi neted
Anti-tiroidieni (anti-TPO, anti-tiroglobulina)
B. MANIFESTARILE SISTEMICE ALE INFECTIEI CRONICE CU VHC
Incidenta manifestarilor extrahepatice ale infectiei cronice cu VHC variaza intre 38% si 74%(5, 6). Asocierea VHC cu unele manifestari extrahepatice de tip autoimun este frecventa. De aceea, este recomandat ca in toate situatiile cand se diagnosticheaza o boala autoimuna sa se testeze infectia concomitenta cu VHC.
Manifestarile extrahepatice descrise in literatura sunt numeroase (tabelul 1), dar nu in toate situatiile legatura dintre acestea si coinfectia cu VHC este demonstrata.
Se considera ca VHC poate fi considerat ca agent etiologic cert in cazul crioglobulinemiei mixte esentiale, glomerulonefritei membranoproliferative si porfiriei cutanea tarda, pe cand pentru alte manifestari: reumatologice, dermatologice, pulmonare, cardiace, endocrinologice, neurologice si hematologice mai sunt necesare studii asupra patogeniei acestora, unele asocieri fiind, poate, simple coincidente.
De ce apar manifestarile extrahepatice ale infectiei cronice cu VHC?
Una din explicatiile posibile o reprezinta particularitatea VHC de a fi in acelasi timp un virus hepatotrop si limfotrop. Prin proteina de suprafata E2, VHC se fixeaza pe un receptor celular (tetraspanina CD81) reprezentat mai ales pe hepatocite si limfocitele B (dar nu si pe limfocitele T), ceea ce confera infectiei cu VHC un caracter ubicuitar. Datorita capacitatii sale mutagene, el scapa de mecanismele imunologice, dar determina concomitent o stimulare perpetua a limfocitelor B si T. Va rezulta o incidenta crescuta a manifestarilor autoimune extrahepatice la bolnavii infectati cronic cu VHC.
Un alt factor decisiv este terenul genetic al gazdei. Pe langa apartenenta la haplotipul HLA ancestral, indivizii ce asociaza mai frecvent aceste manifestari sunt mai ales de sex feminin, dupa decada a 4-a de viata.
In sfarsit, referitor la leziunea hepatica concomitenta, incidenta manifestarilor extrahepatice se coreleaza mai ales cu severitatea fibrozei si mai putin cu indexul histologic de activitate necroinflamatorie (HAI).
Aspecte particulare ale manifestarilor extrahepatice sistemice
1. Manifestarile reumatologice sunt: crioglobulinemia mixta, sindromul reumatoid, polimiozita, dermatomiozita, sindromul sicca, vasculitele sistemice si sindromul antifosfolipidic.
1.1. Crioglobulinemia mixta
Crioglobulinemia se caracterizeaza prin prezenta in ser a unor proteine capabile sa precipite reversibil la temperaturi sub 37o C, redizolvandu-se prin reincalzire. Ele sunt clasificate in trei tipuri: tipul I se insoteste de crioglobuline formate din Ig monoclonale, fara activitate de factor reumatoid si se asociaza cu boli maligne; tipul II si tipul III sunt crioglobulinemii mixte (CM). In tipul II crioglobulinele sunt formate din Ig monoclonale (Ig G sau Ig M) cu activitate de factor reumatoid, iar in tipul III ambele Ig sunt policlonale. Crioglobulinemiile mixte sunt esentiale sau secundare unor infectii cronice, boli autoimune sau boli maligne.
Asocierea VHC cu CM este sustinuta de incidenta infectiei cu VHC: anti-VHC sunt prezenti la 40-100%, iar ARN-VHC, la 63- 100%(7) dintre cazuri. Totodata, la pacientii infectati cu VHC, crioglobulinemia este prezenta in procent de 40-80%. In crioprecipitat s-a demonstrat prezenta ARN-VHC si a anti-VHC in concentratii de 10-1.000 de ori mai mari decat in sange, fapt ce poate modifica uneori viremia reala(Cool. Alaturi de aceste doua componente, crioprecipitatul mai contine factor reumatoid Ig M monoclonal sau policlonal.
Replicarea VHC la nivelul limfocitelor B stimuleaza proliferarea acestora si sinteza factorului reumatoid, codificata de un set de gene Ig V, mai ales genele VH/VL, perechea 51p1/kv325(9). Datorita secventelor din regiunea V, acest factor reumatoid, Ig M (FRIg M), are calitate de crioproteina.
Efectul de crioprecipitare este crescut de prezenta complexelor imune VHCanti- VHC (Ig G), care stimuleaza, la randul lor, producerea FRIg M. Producerea acestui tip de FRIg M este intalnita tranzitor si in alte infectii, dar intensitatea si persistenta fenomenului este incomparabil mai mare in cazul VHC, datorita limfotropismului acestuia. Se considera ca initial FRIg M este policlonal (tip III), iar ulterior, prin stimulare monoclonala, se selecteaza limfocite B ce vor produce FRIg M monoclonal tip Ig M?, explicandu-se astfel prezenta mai ales a tipului II de CM la bolnavii infectati cu VHC. FRIg M? actioneaza atat ca anti-Ig G (fixandu-se pe regiunea Fc a Ig G), cat si ca anti-VHC, deoarece proteina core a VHC are epitopi comuni cu Ig G. Ca urmare, el se va fixa pe complexele VHC-anticorp, rezultand crioglobulinele mixte.
FRIg M produs de VHC are un rol important in raspunsul imun anti-VHC. Limfocitele B care-l produc sunt intotdeauna infectate de VHC(10). In crioglobulinemia din infectia cu VHC proliferarea lor se constituie intr-un sindrom limfoproliferativ benign, cu potential de a se transforma in limfom non-hodgkinian.
Desi asocierea VHC cu manifestarile extrahepatice ale crioglobulinemiei este bine cunoscuta, relatia dintre crioglobulinemie si boala hepatica nu este clara. Se considera ca crioglobulinemia tip II s-ar asocia cu o hepatita cronica mai putin severa( 11), dar unele studii conchid ca exista o asociere statistica inalt semnificativa intre ciroza hepatica si crioglobulinemie si considera crioglobulinemia un factor de risc pentru aparitia cirozei hepatice la bolnavii cu hepatita cronica cu VHC(12).
Comparativ cu incidenta mare a CM de tip II la bolnavii cu infectie cronica cu VHC, manifestarile clinice ale acesteia sunt mult mai rare, incidenta lor variind intre 10 si 25% in diversele serii de bolnavi raportate. CM este o boala sistemica ce se caracterizeaza prin triada MELTZER: astenie, purpura si artralgii, expresie a unei vasculite cu potential de evolutie severa, care afecteaza pielea, articulatiile, rinichiul, sistemul nervos periferic si/sau central. Patogenia vasculitei crioglobulinemice presupune depunerea complexelor imune, percipitate sau neprecipitate, la nivelul peretelui vascular afectat. In conditii speciale de temperatura, crioprecipitatul se poate prezenta ca gel sau chiar cristale. Crioglobulinele depuse activeaza cascada complementului seric, determina agregarea trombocitelor, activarea moleculelor de adeziune si a coagularii intravasculare, constituirea unui infiltrat inflamator si obstructia vasului afectat (mai ales a venulelor postcapilare). Procesul inflamator implica rolul citokinelor proinflamatorii si a TNFa(13) si posibil al anticorpilor anticelula endoteliala(14).
Sindromul reumatoid poate afecta atat articulatiile mici si mijlocii si mai rar pe cele mari. Uneori el este oligoarticular.
Afectarea cutanata este cea mai des intalnita, cea mai comuna manifestare fiind purpura palpabila, dispusa mai ales la nivelul membrelor inferioare si care la examenul microscopic se prezinta ca o vasculita leucocitoclazica. Mai rar se pot intalni livedo reticularis, sindrom Raynaud, ulcere cutanate.
Afectarea renala apare ca o manifestare tardiva a crioglobulinemiei si se prezinta clinic cu edeme, hematurie microscopica si proteinurie (frecvent, sindrom nefrotic) si, posibil, insuficienta renala. Substratul histopatologic este o glomerulonefrita membranoproliferativa, uneori cu aspect lobular.
Afectarea neurologica se prezinta mai ales ca neuropatie periferica si mai rar ca leziune centrala. Neuropatia periferica poate fi definita histologic ca: axonopatie (degenerescenta axonala), mielinopatie (leziune demielinizanta) si neuropatie interstitiala, forma de axonopatie fiind cea mai frecvent intalnita la bolnavii cu crioglobulinemie mixta. Neuropatia este consecinta leziunilor vasculitice produse la nivelul vaselor epineurale. Clinic, neuropatia se manifesta ca mononevrita multiplex sau ca polinevrita, cel mai frecvent senzitiva, dar si motorie.
Tratamentul CM, avand in vedere rolul VHC in patogenia bolii, trebuie sa fie antiviral. Terapia cu interferon determina reducerea semnificativa a cantitatii de crioglobuline, ameliorarea leziunilor cutanate si renale, concomitent cu disparitia viremiei, efecte mai slabe constatandu- se la nivelul leziunilor neurologice. Riscul reaparitiei crioglobulinemiei si al viremiei detectabile este foarte crescut (circa 80%), chiar cand terapia cu interferon se face timp de 12 luni. Rata mare a recidivelor si severitatea pe care acestea o manifesta frecvent aduc in discutie utilitatea continuarii tratamentului peste durata standard, eventual cu doze mai mici de interferon, administrate la intervale mai mari de timp, durata tratamentului nefiind standardizata. Exista, rar, riscul agravarii vasculitei de terapia antivirala cu interferon, datorita efectelor asupra fenomenelor autoimune concomitente.
Terapia imunosupresiva este indicata ori de cate ori vasculita crioglobulinemica are manifestari severe (afectare neurologica sau renala severa etc.). In aceste situatii se va incepe cu terapie "in puls" cu metilprednisolon sau/si ciclofosfamida, urmate de terapie antivirala. Imunosupresoarele pot produce cresteri ale aminotransferazelor si viremiei, de aceea se prefera terapia de scurta durata ale carei efecte defavorabile asupra dinamicii virale sunt mai reduse(15).
Terapia epurativa prin plasmafereza poate avea efecte favorabile asupra eficientei terapiei antivirale aplicate consecutiv. Se poate incepe terapia cu 4-6 sedinte de plasmafereza, mai ales la bolnavi cu criocrit mare si hipervascozitate serica crescuta, aceasta avand avantajul ca, in acelasi timp cu inlaturarea din circulatie a complexelor de crioglobuline, va putea reduce si nivelul viremiei prin epurarea VHC fixat in aceste complexe imune.
1.2. Sindromul reumatoid
Sindromul reumatoid poate aparea in trei situatii:
- artrite reactive ce insotesc infectia acuta cu VHC (rar!);
- artrite ce insotesc crioglobulinemia mixta;
- sindrom reumatoid asemanator cu poliartrita reumatoida. Incidenta lui la bolnavii cu hepatita cronica cu VHC este de 20%.
Patogenia artritei are doua explicatii posibile:
- actiunea directa a virusului, care s-ar multiplica la nivelul sinovialei, unde s-a demonstrat posibilitatea evidentierii ARNVHC;
- interventia mecanismelor imune, in care complexele imune circulante se depun la nivel articular si declanseaza fenomenele inflamatorii.
Aspectul clinic poate fi similar cu cel din poliartrita reumatoida (afectare de articulatii mici, simetrice). Redoarea matinala este de obicei de lunga durata (pana la o ora), fapt ce poate accentua confuzia de diagnostic. Se poate intalni si afectare oligoarticulara a articulatiilor mijlocii si mari, cu caracter intermitent, de obicei asimetric. Artrita are caracter benign, fiind nedeformanta si neeroziva, leziunile erozive fiind rar descrise(16). Nu sunt prezenti nodulii reumatoizi, iar VSH este foarte rar crescuta.
Avand in vedere asocierea frecventa a factorului reumatoid la bolnavii cu infectie cu VHC, diagnosticul acestui sindrom poliartritic este adeseori foarte dificila. O solutie ar putea sa fie evidentierea anticorpilor anticitruline (antikeratina, anti-peptid citric citrulinat - CCP), considerati patognomonici pentru poliartrita reumatoida(17). Pe de alta parte, este recomandat ca in toate cazurile de sindrom reumatoid sa se faca teste pentru infectia cu VHC, chiar in absenta oricarei modificari sugestive pentru o hepatita cronica.
Tratamentul antiviral determina de obicei o ameliorare a simptomatologiei clinice, chiar in absenta unui raspuns biochimic sau viral corespunzator(18). In cazul accentuarii sindromului reumatoid dupa terapia antivirala, se va face o reevaluare a diagnosticului initial. In situatiile cand sindromul reumatoid asociat cu hepatita cronica cu VHC se insoteste de la inceput de semne de autoimunitate, aplicarea terapiei antivirale se va face sub stricta supraveghere.
1.3. Polimiozita si dermatomiozita au fost intalnite rar in asociere cu VHC fara a se putea stabili o legatura cauzala.
1.4. Sindromul sicca
Sindromul sicca este consecinta unei sialadenite cronice caracterizate de existenta unui infiltrat cronic limfocitar la nivelul glandelor salivare si lacrimale. El se manifesta prin xerostomie si xeroftalmie si prezenta anticorpilor anti-SSA/Ro si anti- SSB/La. Bolnavii cu acest context de semne, fara alte manifestari, sunt diagnosticati ca avand sindrom Sjögren primitiv, iar incidenta infectiei cu VHC la acestia este sub 5%.
La bolnavii cu infectie cronica cu VHC, incidenta sindromului sicca poate ajunge la peste 50%. De aceea, la toti bolnavii cu sindrom sicca este obligatorie cautarea semnelor de infectie cronica cu VHC.
Sindromul sicca asociat cu VHC se caracterizeaza, fata de bolnavii la care VHC lipseste, prin urmatoarele particularitati:
- absenta anticorpilor anti-SSA si anti- SSB;
- incidenta mai redusa a xeroftalmiei comparativ cu cea a xerostomiei;
- hipertrofie mai moderata a parotidelor;
- hipocomplementemie, asociere cu crioglobulinemie sau alti autoanticorpi (antimitocondriali, anticelula parietala gastrica etc.), aspecte ce denota o exacerbare a raspunsului imun de tip Th2(52);
- uneori leziunile de sialadenita sunt prezente la pacientii cu hepatita cronica cu VHC fara sa se insoteasca de semne clinice.
Rezulta ca sindromul sicca din hepatita cronica cu VHC pare a fi mediat de alte mecanisme patogenice decat sindromul sicca primitiv, motiv pentru care s-a sugerat denumirea de "sialadenita cronica limfocitara" sau "complex sicca" pentru aceasta asociere de sindrom sicca si hepatita cronica cu VHC. Raspunsul la terapia antivirala este inconstant.
1.5. Vasculitele sistemice sunt reprezentate de vasculita crioglobulinemica (descrisa mai sus), poliarterita nodoasa si arterita cu celule-gigant. Poliarterita nodoasa se asociaza cu infectia cronica cu VHC in aproximativ 10% dintre cazuri, incidenta mult mai mica decat a infectiei cu VHB.
Arterita cu celule-gigant a fost descrisa intr-un singur caz, cand un pacient cu ciroza hepatica VHC a dezvoltat aceasta boala, fara a se putea stabili o legatura cauzala clara.
Sindromul antifosfolipidic este definit ca asocierea de fenomene trombotice arteriale sau venoase, trombocitopenie si prezenta de anticorpi antifosfolipidici sau lupus anticoagulant. Dupa cum aratam mai sus, infectia cronica cu VHC nu se asociaza decat cu prezenta anticorpilor antifosfolipidici, prezenta sindromului antifosfolipidic determinat de VHC fiind considerata exceptionala.
2. Manifestarile renale produse de VHC, in absenta crioglobulinemiei, sunt glomerulonefrita membranoproliferativa (GNMP) si glomerulonefrita membranoasa (GNM).
Ele pot aparea ca boli renale primitive, dar asocierea semnificativa cu VHC face necesara testarea pentru VHC a tuturor bolnavilor cu glomerulonefrita membranoproliferativa sau membranoasa, aparent idiopatice. Rolul VHC este demonstrat de prezenta complexelor imune VHC-anti -VHCIg G ca depozite granulare sau lineare in spatiul subendotelial si in mezangiu, precum si de demonstrarea VHC core in glomerulii afectati(19).
GNMP se prezinta cel mai frecvent ca sindrom nefrotic si poate evolua spre insuficienta renala. Incidenta infectiei cu VHC la pacientii dializati cronic este semnificativa. Pacientii asociaza hipocomplementemie, factor reumatoid circulant, complexe imune circulante si alti autoanticorpi, context ce sustine mecanismul imunologic de producere a leziunii glomerulare.
GNM pare a fi consecinta afectarii glomerulare prin mecanism direct, bolnavii neasociind tulburari imunologice si prezenta VHC fiind demonstrata in glomeruli.
Manifestarile renale apar de cele mai multe ori la pacienti la care consecintele sistemice sau hepatice ale infectiei cu VHC nu sunt evidente, fapt ce face ca acestea sa fie ignorate, biopsia hepatica fiind indicata in toate aceste situatii. Terapia manifestarilor renale este antivirala, cu interferon si ribavirina, cu rezultate relativ bune, dar cu recaderi frecvente dupa oprirea terapiei.
3. Manifestarile cutanate ale infectiei cu VHC sunt variate, cea mai frecventa manifestare fiind purpura crioglobulinemica (vezi mai sus). Alte manifestari pot fi: lichenul plan, prurigo si porfiria cutanea tarda. Lichenul plan este consecinta unei reactii limfocitotoxice fata de celulele bazale ale epiteliului stratificat scuamos al pielii sau mucoaselor (orala, vaginala, anala). Leziunea cutanata se caracterizeaza prin prezenta celor "4 P": papule purpurice, poligonale, pruriginoase. Leziunea orala este adeseori asimptomatica, desi mucoasa bucala este de regula afectata. Prevalenta infectiei cu VHC ajunge pana la 28-38% in zona mediteraneana sau Japonia, asocierea nefiind remarcata in Europa de Nord sau SUA, dar rolul VHC nu este clar. Lipsa VHC in leziunile testate este un argument impotriva unei legaturi cauzale(20), dar sunt studii ce sustin contrariul, argumentand ca VHC se poate replica la nivelul acestor leziuni(21). Totodata, avand in vedere distributia geografica a acestor asocieri, pare evident rolul patogenic al factorilor imunogenetici(22).
Terapia antivirala a lichenului plan este controversata. La pacientii cu hepatita cronica C, terapia cu interferon nu este eficienta intotdeauna, dar ramane prima indicatie terapeutica, desi uneori poate produce o agravare a leziunilor. De aceea se recomanda prudenta in folosirea antiviralelor, fiind recomandate terapii topice sau imunosupresie cu ciclosporina sau tacrolimus.
Pruritul pare a se asocia cu hepatita cronica cu VHC in proportii de pana la 39%, in conditiile prezentei fie a anti-VHC, fie a ARN-VHC si in absenta altor explicatii posibile ale aparitiei sale. Se recomanda fototerapie sau administrare de chelatori sau acizi biliari.
Porfiria cutanea tarda (PCT) este singura forma de porfirie ce poate fi dobandita (forma sporadica), spre deosebire de celelalte porfirii, care au un caracter ereditar. Ea este cauzata de o deficienta a uroporfirinogen- decarboxilazei, cu acumulare si eliminare in exces de uroporfirine I si III in urina si niveluri crescute ale izocoproporfirinelor in fecale. Este asociata adeseori cu expunerea la factori declansatori (alcool, fier, estrogeni, hidrocarburi aromatice) sau cu boli variate, inclusiv hepatitele sau bolile autoimune (mai ales lupus eritematos sistemic). Se manifesta ca hiperfragilitate cutanata cu sensibilitate excesiva (leziuni buloase seroase sau hemoragice) a pielii expuse la traumatisme minime sau prin hiperpigmentare generalizata (mai rar).
Incidenta anti-VHC la pacientii cu PCT ajunge la 80-95%. Relatia dintre PCT si VHC pare a fi cauzala. Mecanismul patogenic detaliat nu este insa precizat. Este posibil ca VHC sa determine o alterare a metabolismului porfirinelor la unii pacienti cu predispozitie genetica(23). Deoarece enzimele implicate in patogenia PCT se afla in citosolul si microzomii hepatocitari, a fost verificata posibilitatea asocierii PCT cu aparitia unor anticorpi anticitosol, constatandu- se ca ei sunt prezenti la 57% dintre cei testati, mai ales cei ce au ca epitop un polipeptid citosolic de 40-kDa(24). Pe de alta parte, PCT se asociaza frecvent cu fenomene autoimune, dar in cazul bolnavilor cu hepatita cronica cu VHC si manifestari de PCT aceasta asociere nu a fost demonstrata. La pacientii cu hepatita cronica fara manifestari de PCT nu au fost identificate anomalii ale metabolismului porfirinelor.
Majoritatea bolnavilor cu infectie cronica cu VHC si PCT prezinta forme severe de hepatita cronica si ciroza hepatica, fapt ce sugereaza ca dereglarea functiilor hepatocitare ar fi explicatia acestei asocieri. Se pare ca uneori terapia antivirala poate ameliora manifestarile de PCT.
4. Manifestarile pulmonare constau in posibilitatea asocierii VHC cu fibroza pulmonara idiopatica (FPI). FPI este o inflamatie cronica pulmonara, caracterizata prin acumularea de macrofage alveolare si neutrofile la nivelul tractului respirator inferior si fibroza interstitiala difuza. Boala ar putea fi indusa de unele virusuri, inclusiv de VHC, dupa unii autori. Incidenta anti- VHC la bolnavii cu FPI este de 10-15%, iar ARN-VHC a fost uneori identificat la nivelul parenchimului pulmonar afectat(25).
5. Manifestarile cardiace ale infectiei cronice cu VHC sunt miocardita, cardiomiopatia dilatativa si cardiomiopatia hipertrofica. Studiile efectuate mai ales de autorii japonezi releva o incidenta a anti- VHC de 6,3% in cardiomiopatia dilatativa, de 10,6% in cardiomiopatia hipertrofica si de numai 2,4% la lotul martor(26). Examinandu- se prezenta ARN-VHC in miocard pe o serie de necropsii, se constata ca el este prezent la 11,5% cardiomiopatii dilatative, 26% cardiomiopatii hipertrofice si 33,3% miocardite(27). Toate aceste observatii sustin o posibila legatura cauzala intre aceste boli cardiace cu etiologie incerta si infectia cu VHC. Printre bolnavii cu cardiomiopatie hipertrofica, hepatita cronica VHC se asociaza cel mai frecvent cu forma de hipertrofie apicala, fara a exista o explicatie plauzibila a acestui fenomen(28). De asemenea, se citeaza asocierea, mai rara, a VHC cu forme de cardiomiopatie aritmogenica a ventriculului drept(26).
Observatii asupra bolnavilor cu hepatita cronica cu VHC, care asociaza leziuni miocardice si sunt tratati cu interferon, demonstreaza o ameliorare a scorului acestor leziuni dupa terapia antivirala(29).
6. Manifestarile endocrine sunt cele tiroidiene si diabetul zaharat.
6.1. Afectarea tiroidiana
Manifestarea tiroidiana intalnita la pacientii cu hepatita cronica cu VHC este tiroidita autoimuna cu eutiroidie, hipotiroidie sau hipertiroidie. Aceste manifestari au fost descrise atat la pacientii netratati, cat si dupa terapia cu interferon.
Anticorpii antitiroidieni sunt prezenti la pana la 30% dintre pacientii cu hepatita cronica cu VHC, in functie de variatele studii publicate. Semnificatia anticorpilor antitiroidieni si relatia lor cu VHC nu este clara, iar unele studii neaga existenta unei relatii cauzale. Prevalenta acestor anticorpi la populatia generala este foarte variabila, ei fiind mai frecventi la persoanele de sex feminin si varsta mai inaintata. Tiroidita autoimuna nu se asociaza cu o incidenta mai mare a infectiei cu VHC, iar in 5% dintre cazuri boala tiroidiana precede infectia cu VHC.
Incidenta acestor autoanticorpi (antimicrosomali, anti-tiroglobulina si antitiroperoxidaza) este de trei ori mai mare decat incidenta tiroiditei autoimune manifeste, ai carei markeri sunt acesti anticorpi. Cel mai fidel pentru depistarea unei tiroidite latente este anticorpul anti-tiroperoxidaza. Prezenta lor reprezentand o prezumtie pentru o posibila tiroidita autoimuna, este necesara evaluarea functiei tiroidiene - dozare TSH, T3, T4 -, tiroidita fiind rar descrisa in absenta autoanticorpilor.
Testarea pentru anticorpii antitiroidieni este recomandata la toti pacientii cu hepatita cronica cu VHC inaintea initierii terapiei cu interferon, pentru a evita riscul prezentei unei tiroidite autoimune latente, care poate fi agravata de terapia antivirala. Diagnosticarea unei tiroidite cu hipo- sau hipertiroidie la bolnavii netratati nu contraindica instituirea tratamentului antiviral. Este insa necesara o echilibrare prealabila a functiei tiroidiene, iar in cursul tratamentului functia tiroidiana trebuie supravegheata permanent atat clinic, cat si prin control lunar al TSH.
Daca asupra relatiilor dintre tiroidita si VHC nu exista o opinie unanima, este o certitudine ca aceste anomalii pot surveni in cursul terapiei cu interferon. Disfunctia tiroidiana poate sa apara la aproximativ 5% (mai ales femei in varsta) dintre pacientii tratati si se manifesta ca hipo- sau hipertiroidie, fapt ce necesita o monitorizare clinica a functiei tiroidiene. In cazul aparitiei unei distiroidii, decizia asupra terapiei cu interferon se va lua in functie de raspunsul virologic, severitatea hepatitei cronice si de evolutia distiroidiei sub - terapia specifica, avand in vedere mai ales riscul unei hipotiroidii definitive in cazul continuarii neadecvate a terapiei. Se admite ca dupa oprirea terapiei un procent de 3% dintre cei afectati vor ramane cu o distiroidie.
6.2. Diabetul zaharat
Diabetul zaharat de tip II a fost asociat cu VHC in unele studii, mai ales in asociere cu genotipul 2a, sugerandu-se ca aceasta asociere este favorizata de severitatea bolii hepatice(30).
7. Manifestarile neurologice pot sa apara in contextul unei vasculite sistemice, de obicei crioglobulinemice.
Neuropatia periferica senzitiva sau motorie poate insa sa apara si in absenta unei vasculite la bolnavi cu hepatita cronica cu VHC. Astfel, la 7 dintre 11 pacienti cu hepatita cronica cu VHC, polineuropatie si fara crioglobulinemie mixta, ARN-VHC a fost demonstrat in nervii afectati(31), o alta observatie confirmand aceste rezultate(32).
8. Manifestarile hematologice sunt reprezentate de purpura trombocitopenica si limfoamele non-Hodgkiniene.
8.1. Purpura trombocitopenica autoimuna (PTI) Este definita de asocierea trombocitopeniei cu anticorpii antitrombocitari, la pacienti la care nu sunt alte cauze de trombocitopenie (de exemplu, hipersplenism). Ea poate fi idopatica sau secundara unei infectii, unor medicamente etc. Hepatitele virale A si B mai ales in formele acute se asociaza cu PTI. Infectia cu VHC este prezenta la pana la 25% dintre pacientii cu PTI, iar frecventa trombocitopeniei la bolnavii cu hepatita cronica cu VHC este de 40%. La pacientii cu hepatita cronica cu VHC, anticorpii antitrombocitari nu sunt de obicei prezenti.
Aceste observatii conduc la ideea necesitatii testarii pentru infectia cu VHC a tuturor bolnavilor cu trombocitopenie aparent idiopatica.
8.2. LimfoameleLimfoamele non-Hodgkiniene au fost descrise la pacientii cu hepatita cronica cu VHC, mai ales in prezenta crioglobulinemiei mixte. CM tip II poate fi considerata o stare premaligna cu potential de evolutie spre un limfom, in timp ce CM tip III se asociaza de obicei unor limfoproliferari benigne.
Evolutia indelungata a infectiei cu VHC determina proliferari monoclonale ale limfocitelor B, fiind demonstrat faptul ca se produce o selectie clonala foarte stransa ce determina aparitia tipului limfoplasmacitoid de limfom/imunocitom, cel mai frecvent limfom malign asociat cu VHC.
Limfoproliferarea se produce initial la nivel hepatic, fiind posibila si manifestarea exclusiv la acest nivel a limfomului, ulterior la nivelul ganglionilor abdominali si ai maduvei osoase. Asocierea dintre VHC si limfoame este mai des intalnita in zonele geografice unde infectia cu VHC are un caracter endemic (ex. Italia de Sud, Asia).
Limfoamele apar mai frecvent la femei in varsta, manifestarile extranodale fiind destul de frecvente: glande salivare, ficat, splina, pleoape, creier, peritoneu. Evolutia spontana si sub tratament nu difera intre bolnavii cu limfom infectati fata de cei neinfectati, dar se pare ca boala este mai bine exprimata clinic la cei cu VHC prezent. De asemenea, la acestia hepatotoxicitatea terapiei oncologice este mai accentuata(33).
Au mai fost citate asocieri ale hepatitei cronice cu VHC cu alte limfoproliferari ale limfocitelor B (gammapatii biclonale, boala Waldenström, mielom multiplu sau leucemie limfatica cronica).
Concluzii - Infectia cronica cu VHC se poate asocia cu o multitudine de manifestari extrahepatice.
- Rolul infectiei cu VHC nu este demonstrat decat in unele dintre acestea.
- La toti bolnavii cu infectie cronica cu VHC este recomandata determinarea unui numar minim de autoanticorpi.
- La pacientii cu boli autoimune este recomandata testarea pentru infectia cronica cu VHC.
- Terapia de prima linie a manifestarilor extrahepatice este terapia antivirala.
- Imunosupresia reprezinta o terapie de prima linie atunci cand manifestarile extrahepatice implica un prognostic sever.

_________________
Cele mai importante lucruri în lume au fost realizate de oameni care au continuat să încerce chiar şi când se părea că nu mai este nici o speranţă. Dale Carnegie



Citeşte   REGULAMENTUL înainte de a posta pe forum!
avatar
Hepatita C forum
Admin

Fibroza : A2F3
feminin Numarul mesajelor : 3945
Data de inscriere : 20/08/2009
Varsta : 42

Sus In jos

Vezi subiectul anterior Vezi subiectul urmator Sus


 
Permisiunile acestui forum:
Nu puteti raspunde la subiectele acestui forum